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    喜樹堿提取的關鍵技術

    最后修改:2014-10-18 04:58    分類:醫藥中間體    0人評論

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    喜樹(Camptotheca acumznata Decne.)屬山鄉莨萸目(Cornal-e.s)珙桐科(Nyssaceae)旱蓮屬植物,落葉喬木,分布于我國長江流域及西南各省和印度部分地區,臺灣、廣西、河南等也有栽培,最早的文字記載在1848年的《植物名實圖考》中。1966年美國的Moneroe E.Wall從喜樹的皮中分離出喜樹堿(Camptothecin,CPT),經腫瘤試驗證明這種色氨酸一萜烯類生物堿具有抗癌活性,從而引起了人們的廣泛關注。

    人們先后從喜樹果實、根、樹皮中發現31種化合物,其中喜樹堿及其衍生物10余種。大量研究證實它們有良好的抗癌活性。但由于喜樹堿不溶于水,加之其鈉鹽毒副作用較大,因此人們對喜樹堿的結構改造進行了廣泛研究,旨在提高溶解度,降低毒性,延長內酯環在體內的保留時間及增加生物活性等。迄今所報道的喜樹堿衍生物已經達數百種,其中,羥基喜樹堿( Hydroxycamptotb-ecin,HCPT),拓普替康(Topotecan,TPT,9-N,N’一二甲基亞胺基一10-羥基喜樹堿),伊立替康(Camptothecin-11,CPT-1I)以及氨基、硝基喜樹堿等在臨床顯示了廣泛的抗癌活性。目前喜樹堿類藥物已進入臨床階段,并獲美國FAD的批準,成為繼紫杉醇之后第二個獲準上市的具抗癌活性的天然藥韌??傮w來看,臨床試驗所開發的衍生物主要有兩類:一類是以CPT-11和TPT為代表的水溶性衍生物;另一類是以9一硝基和9一氨基為代表的喜樹堿的水不溶性衍生物。

    20世紀70年代初喜樹堿進人臨床研究階段,用喜樹堿進行人體胃腸癌的實驗性治療,對部分病人的癥狀有所緩解;用其鈉鹽的水溶液及腹腔注射方式還可治療白血病和其他一些癌癥。由于喜樹堿的毒性和令人難以忍受的副作用如惡心、嘔吐,以及制成水溶性的鈉鹽后抗癌活性降低等原因,使試驗受阻,喜樹堿的研究一度進入低潮階段。1985年,Y.H. Hsiang發現喜樹堿能阻斷拓撲異構酶Itopoisomerase I,topol)的合成,topo I是一種與細胞分裂密切相關的一種酶,阻斷這種酶的產生即可阻止癌細胞的生長,說明喜樹堿的作用靶是topo I而不是拓撲異構酶Ⅱ(topoⅡ),這是其抗癌機理的獨特之處。這一發現掀起了喜樹與喜樹堿研究的新高潮。隨后的10多年中,人們對CPT及其衍生物的藥理作用進行了大量的研究,發現這類藥物除廣泛的抗腫瘤活性外,還具有抗病毒(可能的治療艾滋病的作用)和治療皮膚病等多方面的作用。

    喜樹堿的生產主要有天然提取、全化學合成和半化學合成三種方法。

    天然提取法制得的CPT為S構型,活性高。但由于含CPT的天然植物資源有限、CPT含量少且易受季節、產地等因素的影響,從而限制了該法的廣泛應用。天然提取法主要有有機溶劑法、堿法、柱層析法和樹脂吸附法等方法。滲濾法所得產品的純度稍低,顏色較深,但步驟簡單,回收率高,后處理方便;堿法提取有提取時間短,提取率高等優點;柱層析法和樹脂吸附法所得產品的純度高,但得率稍低,步驟繁瑣。

    1.有機溶劑提取與萃取分離

    原料經粉碎按滲濾法以70%~90%乙醇為溶劑,提盡可溶成分,濃縮滲濾液,濾除不溶物,在濾液中用氯仿提取多次,合并氯仿提取液,回收氯仿,于殘留物中加氯仿:甲醇(1:1)并回流加熱,分去不溶物,冷卻溶液,CPT即可結晶析出,重結晶后可得純品,熔點260℃以上既可供藥用。如呆反復重結晶,熔點可以進一步提高。CPT的毒性較大,在提取時需小心操作。

    2.堿法提取

    以乙醇為溶劑提取CPT不僅成本高,且通常提取時間較長,能量消耗較大。以稀NaOH溶液為溶劑成本低,提取反應在常溫下進行,提取時間短,提取率也較高,且無消防要求,是一種相對于乙醇提取較理想的提取方法。王洋等用堿法提取喜樹果粉中的CPT,并確定最佳試驗條件為:提取時間3~4h,NaOH溶液濃度0.3%,用量為每次16 ml/g原料,室溫提取。

    3.柱層析提取分離

    柱狀層析法的基本過程是先用氯仿提取,再向提取液中加工業乙醇,后用乙酸乙酯提取,經常壓濃縮,即得提取液。將提取液進行柱層析,洗脫液為含2%、4%甲醇的氯仿,含2%甲醇溶劑部分析出為CPT,含4%甲醇部分析出的淡黃色棱柱狀晶體,為HCPT,得率為十萬分之一。

    4.大孔吸附樹脂法

    采用大孔吸附樹脂法從喜樹果中提取CPT的工藝流程如下所示。
    工藝要點如下:
    ①用80%乙醇室溫浸泡24 h,共浸泡5次;
    ②采用AB-8樹脂,27℃,1 mol/L鹽離子濃度pH8的水相作為上柱吸附條件,流速2 BV/h進行吸附;
    ③用6倍床體積pH3的氯仿一乙醇(1:1)混合溶劑洗脫,流速2 BV/h;
    ④濃縮,回收溶劑,再用氯仿一乙醇(1:1)重結晶得CPT成品。

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